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药粉吸入式疗法---- 肺部直接给药及超微量药粉分装技术
2006-8-2 16:21:38   清华大学国际技术转移中心  点击:5253

药粉直接吸入疗法是将药品制成超细粉末,通过吸入器就可以迅速进入患者的肺部、直接吸收到血液中去。用此法来代替传统的口服方式,即可大大提高吸收效率,又可避免肠胃系统对生物类药品的分解作用;用之取代注射,可以免去痛苦及针头传染的危险;因而是一种既方便、又安全有效的药剂吸收方法,也是目前国际药物传输的发展趋势。

图一 不同颗粒尺寸的药粉在气管及肺部的穿过分布状况

背景介绍:

对于类似治疗糖尿病的胰岛素、以及其它蛋白质类、氨基酸类生物药品一般只能采用注射和肺部直接给药的形式进行传输。因为此类药品在液体中极其容易分解,如果用于口服,将在人体的消化系统中迅速分解失效,造成大量的浪费。而注射法虽然能将药品直接输入人体血液,但是给患者带来一定的痛苦和不便。特别是糖尿病患者,每天必须注射多次,这给病者增添了很大负担和出行的不便。药粉吸入式疗法通过肺部直接给药,可以将药品迅速传输到患者的血液中,可大大提高吸收效率(直接吸入的吸收率比口服吸收率要高许多倍),用之取代注射,又可以免去痛苦及针头传染的危险,是一种方便、快速、经济、安全有效的药物传输方法。

目前广泛用于治疗哮喘的喷剂也属于这种情况,除此之外,需要快速传输,迅速有效缓解病情的,如肺部感染、大脑疾病、癌症的治疗,还有贫血、骨质疏松症都可以运用肺部直接给药达到有效的治疗。用肺部给药方式逐步取代传统的口服和注射给药,是目前世界药物剂型的发展趋势。

要实现肺部直接给药,药粉的颗粒尺寸必须在1-5微米的范围,才能使药品吸入肺部、直接吸收到血液中去。而大颗粒只能滞流在人体的喉部和呼吸道上部,成为损耗。但因为超细药品颗粒极易结团,给药品的分装和传输带来很大的困难。现在的措施是将超细药粉添加于大量的粗颗粒中一起使用,使之容易分装和传输,但这只能使10%-15%的超细药粉进入肺部,且实际吸入率无法精确控制,如目前治疗哮喘的喷剂就属于这种情况。只是治疗哮喘的药品价格相对比较便宜,同时药物的吸入率不需要特别精确的控制,这些缺陷带来的后果不明显。所以目前所用的方法无法应用于类似治疗糖尿病的胰岛素,因为治疗糖尿病的胰岛素必须能精确地定量,而且药品较昂贵,不允许太多的浪费。技术持有方使用新的专利技术,现在可以将1-5微米的超细药粉精确地分装为50-500微克的剂量,然后通过干粉吸入器使药粉均匀地喷出,进入患者的肺部。这是目前干法处理微量超细药粉而不需加入粗颗粒的唯一可行技术,它至少可以将肺部给药的吸收效率提高两倍,由此解决了肺部给药技术中的一大难题。这项新技术的商品化将大大扩大肺部给药的药种、增强肺部给药的吸收效率,从而给医药领域带来革命性的变化、并带来巨大的经济效益。

市场分析

对于一种产品的市场前景调查可以通过对产品的需求量的估算和近几年市场的发展趋势得到比较全面的了解。目前通过肺部给药进行治疗的疾病包括哮喘、糖尿病、骨质疏松症和贫血等。

美国国家心肺血液研究所的调查表明,现有大约2000万的美国人患有哮喘,与八十年代相比呈明显上升趋势,几乎拥有所有不同年龄、性别、种族的患者,其中儿童占多数。据估计现有480万以上的美国儿童患有哮喘。加拿大估计有五分之一的儿童、十分之一的成人患有哮喘。近年来,美国的糖尿病患者每年大约新增79800例,约占人口6%。此外,骨质疏松症随着人口的老龄化也呈显上升趋势,另外还有将近340万的贫血患者,这些疾病都可以通过肺部给药来进行有效的治疗。

根据加拿大信息协会提供的数据,1999年加拿大医药市场的总产值为83亿加元。从1995年到1999年基本上平均每年递增8.4%。药物传输领域全球的销售值到2006年估计将达到250亿美元。其中肺部给药的部分将为90亿美元,其中包括蛋白质类药物、氨基酸类药物的传输。这些药物可以通过肺部直接给药来治疗哮喘、糖尿病、骨质疏松等疾病,并且已逐步形成发展趋势。

产品技术

为了实现吸入式肺部给药,药粉的颗粒尺寸必须小于5微米。但是,因为超细药品颗粒极易结团成为大颗粒,给药品的分装和传输带来很大的困难,现有方法是将超细药粉和大量的粗粒果糖或淀粉混合,或将药粉悬浮在液体中,以便于精确分装。但这导致在吸收过程中,仅有一小部分(15%以下)超细药粉可从液体或粗粉末中分离出来被吸入肺部,大大降低了吸入肺部的比例,且实际吸入率无法精确控制。目前治疗哮喘的喷剂就属于这种情况。但这种方法无法应用于类似治疗糖尿病的胰岛素,原因在于治疗糖尿病的胰岛素和治疗哮喘的药物不同:治疗哮喘没有严格的剂量要求,而且患者在用药时,能够根据感觉掌握用药量;而治疗糖尿病的胰岛素剂量要求严格,必须精确定量分装及吸入。

技术持有方经过多年来长期的研究测试,使用新的专利技术,目前已成功地将1-5微米的超细药粉通过新研制的药粉分装设备分装成为50-500微克的剂量,然后进一步运用我们的新型干粉吸入器将药粉均匀地传输进入病人的肺部。这一技术大大提高了超细药粉的传输率,为超细药粉的分装、传输技术开创了一个崭新的局面。此技术现已获得6项美国、欧洲及中国专利。
近几年来,技术持有方在加拿大国家科学基金、加拿大安大略省科学研究基金的支持下,同一些国际医药公司合作,对超细药粉的处理、分装、和输送环节进行了广泛的研究试验,投入了大量的人力、物力,总投资已达200多万加元。新近又投入80万加元建造了具有湿度控制、温度控制和粉尘处理的实验室,新添制了价值50万加元的测试设备,以进一步加强药粉肺部吸入疗法的研究工作。

所用的药粉分装设备为转动流化床,将药粉置于多孔材料制成的流化床内,运用流态化技术,在多方位气流、碾磨等作用下,有选择地运用特种气体(氢气或者氦气)的帮助使得团聚的大颗粒药粉得到有效破碎,形成均匀的气固悬浮状态。对于黏性特别大、非常容易聚团的药粉,技术持有方经过多年来不断的研究,终于发现了一种具有创新价值的方法:在药粉中添加入非常少量的纳米级颗粒,通过特殊的混和技术将大大提高药粉的流动性能,极其有效地粉碎颗粒的聚团。然后最终使得细颗粒的药粉均匀、精确地装入特制的药盘之中。装好药粉的药盘可直接放入我们的药粉吸入器,患者只要深吸一口气就可以将药粉直接传输到肺部,迅速达到治疗效果。

这项新技术的商品化将大大扩大肺部给药的品种、增强肺部给药的吸收效率,从而给医药领域带来革命性的变化、并带来巨大的经济效益。首先,肺部给药简单方便、吸收快。其次,肺部给药能全部被吸收,没有浪费,且所需药量仅为肠胃给药的1-5%(由于没有肠胃肝脏等的排斥)。再者,吸收效率的提高也增加了药品的使用率。目前,通过肺部给药来吸收胰岛素等超细药粉的产品市场是每年90亿美元,并将以指数形式增长。由于这种给药方式带来的方便和经济效益,今后将有更多的药品由肺部吸收,这就给这项新技术提供了广泛的应用市场。在国内,肺部给药也将另辟溪径,有力地帮助解决目前医疗费用紧张的困难,造福于大众。

主要技术指标:

此技术的关健为超细药粉的精确定量分装、及干粉吸入器的制造。为确保能顺利通过支气管,用于肺部给药的药粉必须很细(小于5微米);另一方面,肺部给药有效地提高了药剂的吸收效率,使用药量大为减小(50-500微克)。此项新技术可以将1-5微米的超细药粉精确地分装为50-500微克的剂量,其平均误差可保持在3%以下。然后通过我们新型的干粉吸入器使药粉迅速均匀地进入患者的肺部。经过用美国医药管理局公认的 Anderson Inpactor 测试,其药粉的肺部沉积率 (小于4.7?m)可达到 70%以上。而目前在市场上比较通用干粉吸入器,如Diskus或Accuhaler,和Aerolizer(Foradil)所能取得的微颗粒剂量均较低。Diskus的平均微颗粒剂量是40.6%,相比Accuhaler为21.4%,而Aerolizer为31%。

产业化及产品的市场前景

目前,技术持有方正在积极与国际制药企业合作,一起将此技术推向市场。这项新技术的商品化将大大增强肺部给药的吸收效率,从而带来巨大的经济效益。

1) 蛋白质类药物、氨基酸类药物每磅价值近百万美元,仅吸收效率增加一项每年就会节省数亿美元。
2) 目前,通过肺部给药来吸收胰岛素等超细药粉的产品市场是每年90亿美元,并将继续以指数形式增长。由于这种给药方式带来的方便和经济效益,今后将有更多的药品由肺部吸收,这就给这项新技术提供了广泛的应用市场。
3) 此药粉分装设备在北美的市场价格大约在$100,000到$200,000美元,干粉吸 入器在北美的市场价格大约为$10到$20美元。在国内市场,其价格可以维持为等额的人民币。
4) 中国目前对于药粉直接吸入疗法的运用还局限在哮喘病的医治上,如果将此项新技术运用到

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